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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
还记得《少林寺》经典画面吗？这位传奇老人走了……******
中新网北京1月17日电(记者 王诗尧)著名武术家、演员于海于1月16日去世，享年81岁。
于海是山东烟台人，1954年，年仅12岁的于海拜七星螳螂拳大师林景山为师，学习正宗的螳螂拳，由此开启了他的武术生涯。
李连杰(左)与于海(右)。图片来源：电影《少林寺》截图出演传奇电影《少林寺》
成为李连杰“客师”
1982年，一部名叫《少林寺》的电影，书写了一个“一毛钱一张电影票创下上亿票房”的奇迹。电影开拍之初，导演一改过去选用职业演员的惯例，全部采用了具备武术功底的专业人士，于海也因此被邀请参演了人生中第一个大银幕角色“昙宗大师”。
当时外界对于武术运动员出演电影颇为担心，认为他们并不懂得演戏，又如何能保证电影的质量？但是导演张鑫炎则一直坚持己见，他认为只有武术运动员才能真正表现出少林功夫的精髓。
在此背景下，七星螳螂拳传人于海早早被剧组看中。最终，电影《少林寺》汇集了来自全国各地的24名武术运动员，主演李连杰就是其中一员。
电影《少林寺》截图据悉，李连杰出演这部电影之前，还发生过一个有趣的小插曲。当时17岁的李连杰因为在电影《塞外夺宝》的演员海选中落选，正生着闷气。虽然知道导演张鑫炎正在为《少林寺》挑选演员，但他仍不愿意见，最后还是被运动队叫来面试，促成了这次合作。
电影里于海饰演的昙宗大师与李连杰饰演的小虎，二人是师徒关系。由此外界常把李连杰归为于海的得意门生，他曾解释道：“其实我只是他的客师，他的启蒙老师是原北京武术队的教练吴斌。一个武术运动员会有很多的客师，但是启蒙老师却只有一个。”不过，于海补充说：“我教过李连杰螳螂拳和陈氏太极拳，他是个很刻苦的孩子。”
于海参加节目讲述拍摄《少林寺》期间的故事。图片来源：央视截图“没有影迷，就没影星”
武打演员不受点伤不出色
据《少林寺》副导演、香港知名电影人施扬平透露，电影中每个演员都是武术指导，因此采用了“谁打谁编”的原则。这些具备真刀实枪功夫的演员，集体为观众们呈现了一场场精彩绝伦的武术盛宴。鹰拳、螳螂拳、三节棍、九节鞭等中华武术绝学，在电影里轮番登场，最终使《少林寺》成为难以逾越的经典。
虽然《少林寺》是于海拍摄的第一部电影，但是他依旧拿出全力以赴的武术精神完成拍摄。他说，当初拍摄时间非常紧张，而片中的马戏又很多，他便只用了两个上午的时间练习骑术，便投入拍摄。
螳螂拳传人于海。图片来源：央视截图影片中有一组于海在路上骑马疾驰的镜头，当时他的马速很快，拐弯时不巧被一棵杨树挡在了前面，正想收缰却已经来不及了，他的身子平飞了出去。出于本能，于海用两条胳膊护住了头部，但手臂却没能幸免：手腕、肘部脱臼，左手撞断。
《少林寺》上映后掀起了观影热潮，于海也跟着人气大涨，此后又接演了《南北少林》《太极宗师》《新少林寺》等影片。
电影《少林寺》动图越来越多影迷被于海精湛的武术表演所震撼，对他表达喜爱之情。渐渐地在一些公共场合，于海会遇到热情的影迷想要他签名、合影，即便当时他再累，也会一一满足影迷的要求。他说：“我永远记得，‘没有影迷就没影星，’‘盛名之下，其实难副’这两句话。”
知名度的提升丝毫不影响于海对武打表演的态度，“有时伤病还没好，打上石膏还得打，原地打、站着打。有时候站久了，脚肿得鞋都穿不进去。”他说，“练武术的就是脑袋比较木，自己也跟自己较劲，一定要达到那个程度。其实做武打演员，不受点伤、不受点痛是做不出色的。”
于海参加节目讲述拍摄《少林寺》期间的故事。图片来源：央视截图吴京悼念“老师一路走好”
网友不舍，分享童年回忆
1月17日凌晨，演员吴京发布微博悼念于海：“惊悉于海老师逝世，不胜悲痛。《功夫小子创情关》《太极宗师》《新少林寺》《少林武王》……仿佛还历历在目，于海老师一路走好。”
吴京发微博悼念于海。于海与吴京曾合作多部影片，他也对这名后辈青睐有加，“我对吴京比较熟悉，这个孩子很刻苦，当年一起拍《太极宗师》的时候，我就很看好他。”
对于于海的离世，许多网友也纷纷发文与其告别。有网友称，自己小时候最崇敬的功夫大师就是于海；也有人表示，他即使不是主角依旧能给人留下深刻的印象，形容于海的作用就好像是顶梁柱，“有他当师傅，主角就会很有底气的感觉”。
网友悼念于海。还有一位网友分享了自己的一段儿时回忆，他说，小时候电视台播放《太极宗师》，每晚一集，有一次他家里的电视坏了，便去邻居家里看。当时他看到邻居家的姐姐正拿着日记本记主题曲，直到现在他还能想起当时的歌词“天已幕，月如初”。他表示，一瞬间，这些画面仿佛就在昨天。
“练武之人就该有向强手挑战的勇气。”虽然于海老师已经离我们而去，但是他秉持的武术精神仍将激励着许多人，在人生的道路上勇敢前行。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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